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Pur mutuando la sua concezione di materia eterna e increata dalla fisica greca, nella fattispecie da quella di Stratone di Lampsaco, che nel dibattito moderno si contende con quella di Epicuro lo status di modello di materialismo coerente, Leopardi rompe con la filosofia antica. La sua riflessione porta infatti alle estreme conseguenze l'esito scettico del pensiero moderno, che, nonostante la sua negazione del platonismo, ha continuato a sostenere l'esistenza dell'assoluto. Per Leopardi la realtà non ha alcun fondamento: il principio delle cose è il nulla. Egli sovverte il razionalismo che ha imperato nella filosofia occidentale fin dalle sue origini greche. Anche quando è fondata su una visione della natura meccanicistica e ateleologica, l'etica greca rimane intellettualistica: l'epicureismo identifica nella conoscenza della verità il phàrmakon, il rimedio contro il dolore, condannando la sentenza silenica. Per Leopardi, erede della sapienza del Sileno e di Salomone, la ragione, che conosce "l'infinita vanità del tutto", vede nell'eternità dell'annullamento la "medicina di tutti i mali".
